潤(rùn)滑劑對(duì)干法制粒，薄片整粒和壓片的影響

潤(rùn)滑劑廣泛應(yīng)用于制藥行業(yè)，用于防止粘附，提高干法制粒和壓片的效率。當(dāng)前研究的目標(biāo)是提高對(duì)其機(jī)理的深入理解。選用兩種常用的輔料，微晶纖維素（MCC）和磷酸氫鈣二水合物（DCPD）經(jīng)硬脂酸鎂（MgSt）潤(rùn)滑后作為模擬飼料粉體。使用實(shí)驗(yàn)型干法制粒機(jī)制備薄片，然后薄片經(jīng)過(guò)振蕩篩整粒后得到顆粒，最后顆粒壓制成片。測(cè)量飼料粉體的壁面摩擦角和內(nèi)摩擦角，他們與干法制粒的性能有關(guān)，捏合角和最大壓力表征了粉體的壓實(shí)特性。薄片的斷裂能與整粒的表現(xiàn)相關(guān)。通過(guò)片劑的密度和強(qiáng)度來(lái)評(píng)價(jià)壓片性能。對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行定性解析，并考慮了這項(xiàng)工作的實(shí)際意義。此外，研究還表明，粉末整體潤(rùn)滑對(duì)MCC的內(nèi)摩擦有一定的降低作用，但對(duì)DCPD的內(nèi)摩擦沒(méi)有明顯的改善。與MCC的摩擦系數(shù)基本不變不同，DCPD的壁面摩擦系數(shù)能通過(guò)整體潤(rùn)滑和壁面潤(rùn)滑兩種方式降低。壓輪壓實(shí)中粉末的行為可以歸因于潤(rùn)滑引起的摩擦特性的變化。結(jié)果表明，在MCC壓實(shí)過(guò)程中，壁面潤(rùn)滑對(duì)捏合角和最大壓力均無(wú)影響，但在DCPD壓實(shí)過(guò)程中，壁面潤(rùn)滑降低了捏合角和最大壓力。此外，在MCC和DCPD壓實(shí)時(shí)，由于粉末經(jīng)過(guò)了整體潤(rùn)滑，捏合角和最大壓力均降低了。并且，整體潤(rùn)滑會(huì)降低MCC的粘結(jié)性能，從而降低MCC的抗張強(qiáng)度，但是對(duì)DCPD沒(méi)有影響。

1、簡(jiǎn)介

在制藥行業(yè)，尤其是濕熱敏感的產(chǎn)品開發(fā)時(shí)，對(duì)比需要溶液或熔融粘合劑的濕法制粒工藝而言，干法制粒工藝更受青睞。干法制粒通常是飼料粉體經(jīng)兩個(gè)反向旋轉(zhuǎn)的壓輪壓實(shí)成薄片，然后薄片經(jīng)整粒后形成顆粒。對(duì)于多數(shù)有粘附特性的粉末來(lái)說(shuō)，一般會(huì)加入潤(rùn)滑劑改善粉末的流動(dòng)性且可以避免粉末粘附在壓輪上。硬脂酸鎂（MgSt）作為潤(rùn)滑劑的理想選擇被廣泛應(yīng)用。它是一種常見的邊界潤(rùn)滑劑，通過(guò)提供一種界面剪切強(qiáng)度小于下接觸面的膜來(lái)減少固-固摩擦。

當(dāng)應(yīng)用于粉末中時(shí)，潤(rùn)滑劑在顆粒表面的分布是控制其有效性的關(guān)鍵因素。已有基于此的一系列機(jī)理研究被發(fā)表，總結(jié)見表1.（(Bolhuis et al., 1975,1980; Pintye-Hodi et al., 1981; Tawashi, 1963a,b）。被廣泛接受的機(jī)理是MgSt形成Langmuir–Blodgett單層以及MgSt對(duì)空腔的填充（Roblot-Treupel and Puisieux, 1986），特別是延長(zhǎng)混合時(shí)間后（Johansson and Nicklasson, 1986）。不同飼料粉體的顆粒大小和表面形貌的巨大變化可能會(huì)導(dǎo)致潤(rùn)滑劑的性能有相當(dāng)大的變化。

已有一系列使用MgSt作為潤(rùn)滑劑進(jìn)行的干法制粒研究（He et al., 2007; Migue′lez-Mora′n et al., 2008; vonEggelkraut-Gottanka et al., 2002） von Eggelkraut-Gottankaet al. (2002)，采用干法制粒機(jī)控制壓輥間隙和壓力對(duì)兩批不同的中藥干浸膏進(jìn)行壓實(shí)，并用多元線性逐步回歸分析研究了工藝參數(shù)和硬脂酸鎂用量的影響。據(jù)報(bào)道，由于疏水性的增加，片劑的崩解時(shí)間隨著MgSt濃度的增加而增加。他們還認(rèn)為MgSt與顆粒的結(jié)合（在片劑內(nèi)部）最大限度地減少了崩解時(shí)間的增加，同時(shí)保留了其作為潤(rùn)滑劑的功能。

He et al. (2007)對(duì)含有0.5%（w/w）MgSt的MCC（Avicel PH 102, 44–75 mm）進(jìn)行干法制粒。通過(guò)Heckel分析、片劑抗張強(qiáng)度和動(dòng)態(tài)壓痕的測(cè)量來(lái)評(píng)估碾壓后粉末重復(fù)可加工性損失的機(jī)制，特別是在加入MgSt之后。他們得出結(jié)論，加工硬化發(fā)生在過(guò)程中，而由于MgSt的存在導(dǎo)致的過(guò)度潤(rùn)滑似乎是藥片機(jī)械強(qiáng)度下降的主要原因。Migue′lez-Mora′n et al. (2008)在三種條件下研究了MCC（Avicel PH 102）干法制粒：（1）不潤(rùn)滑；（2）潤(rùn)滑壓輪表面；（3）整體潤(rùn)滑粉末；結(jié)果表明，粉末經(jīng)MgSt內(nèi)部潤(rùn)滑時(shí)進(jìn)料最均勻，所得薄片密度最均勻，在壓實(shí)過(guò)程中可以觀察到最大壓力的降低。他們的工作清楚地顯示了MgSt對(duì)MCC的干法制粒有影響。

盡管已有研究，但壓實(shí)性能與整粒、壓片等下游工藝及潤(rùn)滑機(jī)理的關(guān)系尚未建立。特別是，潤(rùn)滑劑對(duì)整粒行為的影響，以及還沒(méi)有很好地了解顆粒和片劑的性質(zhì)。這些正是當(dāng)前的研究重點(diǎn)，其中MCC和DCPD被選擇作為飼料粉體，它們都是常用的藥物輔料，但具有獨(dú)特的顆粒大小、表面形貌和對(duì)MgSt潤(rùn)滑的敏感性，據(jù)報(bào)道，MgSt潤(rùn)滑DCPD對(duì)混合條件非常不敏感(Vromans et al., 1988)，與MCC顯著不同(Zuurman et al., 1999)。                 

2、物料

MgSt是一種白色無(wú)氣味片狀粉末（見圖1）。Calipharm D級(jí)DCPD（Rhodia,France）是一種易碎的結(jié)晶性粉末